Ďalšie pokračovanie Call of Juarez, ktoré si zachováva unikátnu tému divokého západu v nezmenenej podobe a súčasne prenáša hráča do akciou nabitého dobrodružstva odohrávajúceho sa v súčasnosti.
Hra má hlboký a temný príbeh, ktorý začína bombardovaním americkej policajnej agentúry fiktívnym drogovým kartelom. Pri útoku dôjde k devastácii agentúrnej budovy a zavraždeniu stoviek ľudí. Útok je prekvapením, čo Spojené štáty vedie k presvedčeniu, že sa členom kartelu nejakým spôsobom podarilo infiltrovať federálne agentúry. USA v zúfalstve skladá dohromady zvláštnu údernú jednotku, ktorej cieľom je drogový kartel rozprášiť. Údernú jednotku tvoria Kim Evansová, agentka FBI, ktorá bola dieťaťom ulice a gangov, Eddie Guerra, agent protidrogového oddelenia a nenapraviteľný gambler, a konečne Ben McCall, brutálny detektív polície Los Angeles, ktorý je potomkom Bena McCalla, hrdinu pôvodného Call of Juarez. Keď úderná skupina hľadá hlavu kartelu, musí sa vyrovnať s rôznymi výzvami, ktoré ich donútia cestovať z Los Angeles v Kalifornii, cez Arizonu a Nové Mexiko, až do mexického Juarezu. Aby to nebolo také ľahké, majú Kim, Eddie i Ben vlastné osobné problémy a démonov, ktorým musia čeliť, čím vzniká základ pre komplexný adrenalínový herný zážitok.