Pokračovanie Puzzle Quest: Challenge of the Warlords sa už neodohráva vo fantasy svete, ale v úplne novom sci-fi prostredí, ktorému vládnu štyri megakorporácie. Jedna z nich vykonáva experimenty, ktoré by mohli ohroziť celé ľudstvo – a vy im v tom musíte zabrániť.
Hlavnou zmenou v mechanizme hry Puzzle Quest: Galactrix je to, že namiesto štvorcovej mriežky máte šesťuholníkovú. Namiesto kúziel získavate nové vybavenie vašej lode, modré dieliky slúžia na dobíjanie vášho štítu (v prvom diele to bola jedna z farieb many) a lebky boli nahradené mínami, ktoré udeľujú toľko poškodenia, koľko je na nich napísané (miesto stáleho čísla v prvom diele) . Okrem klasických bojov v Puzzle Quest: Galactrix taktiež nájdete hackovacie, craftovacie a ťažobné minihry.